導讀：倫敦大學學院從系統(tǒng)發(fā)生學估計，新冠大流行開始時間可能在2019年10月6日至2019年12月11日左右之間，這也對應于自然宿主“躍入”人類的時間。該病毒僅在2019年底才出現(xiàn)，然后迅速傳播到全球。

來 源丨21世紀經濟報道（ID：jjbd21）

記 者丨盧杉

編 輯丨李清宇

當地時間5月5日，一項題為“Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS-CoV-2”以預審的方式在線發(fā)表在《感染，遺傳學和進化》（Infection，Genetics and Evolution）上。

該研究團隊來自倫敦大學學院（UCL）。5月6日，UCL官網發(fā)布了關于這項研究的新聞：SARS-CoV-2中的突變提供了有關病毒進化的見解。

研究小組通過分析7500多名感染了新冠肺炎（Covid-19）的人群的病毒基因組，確定了SARS-CoV-2病毒基因組多樣性的特征。監(jiān)測SARS-CoV-2中遺傳多樣性的積累和模式有可能為藥物和疫苗開發(fā)的目標提供信息。

由UCL遺傳學研究所牽頭的這項研究確定了該病毒中近200個復發(fā)性基因突變，突出了該病毒為了人類宿主如何適應和進化的可能性。

“根據對公共基因組裝配的大規(guī)模分析，SARS-CoV-2基因組中的198個位點似乎已經發(fā)生了反復的獨立突變。檢測到的復發(fā)性突變可能表明SARS-CoV-2正在不斷適應其新型人類宿主�！�

新冠病毒或始于去年十月

研究人員發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的全球遺傳多樣性中有很大一部分是在所有受災最嚴重的國家中發(fā)現(xiàn)的，這表明從流行初期就開始了廣泛的全球傳播，而且在大多數國家中沒有單一的“零號患者”。

在包括英國在內的許多國家，采樣病毒的多樣性幾乎與全世界所看到的一樣多，這意味著該病毒是獨立多次進入英國的，而不是通過任何一個指數案例。

研究人員從系統(tǒng)發(fā)生學估計，新冠大流行開始時間可能在2019年10月6日至2019年12月11日左右之間，這也對應于自然宿主“躍入”人類的時間。該病毒僅在2019年底才出現(xiàn)，然后迅速傳播到全球。

“這一研究排除了新冠病毒可能早在被發(fā)現(xiàn)很長時間之前就已經在傳播、進而已經感染了大部分人口的任何假設�！眮碜訳CL遺傳學研究所的聯(lián)合首席作者Francois Balloux表示，“所有病毒都會自然變異。突變本身并不是一件壞事，沒有任何跡象表明SARS-CoV-2的突變比預期的快或慢。到目前為止，我們還不能說SARS-CoV-2是否正在變得或多或少地具有致命性和傳染性�！�

研究人員稱，識別出的微小遺傳變化或突變未在病毒基因組中平均分配。由于基因組的某些部分幾乎沒有突變，病毒的那些不變部分可能是藥物和疫苗開發(fā)的更好靶標。

抵抗病毒的主要挑戰(zhàn)是，如果病毒突變，疫苗或藥物可能不再有效。“如果我們將精力集中在病毒中不太可能發(fā)生突變的部分上，那么我們就有更好的機會開發(fā)出從長遠來看有效的藥物�！盉alloux解釋說，“我們需要開發(fā)不能輕易被病毒逃避的藥物和疫苗�！�

共同首席作者Lucy van Dorp博士（UCL遺傳學研究所）補充說，“病毒之間的遺傳差異或突變仍然很少。我們發(fā)現(xiàn)其中一些差異已經在大流行過程中多次出現(xiàn)，彼此獨立發(fā)生–隨著更多基因組的可用，我們需要繼續(xù)監(jiān)測這些差異，并進行研究以確切了解它們的作用�！�

該研究小組開發(fā)了一種新的交互式，開放源代碼在線應用程序，以便全球研究人員還可以查看病毒基因組，并應用類似的方法來更好地了解其進化過程。

Lucy van Dorp表示，“能夠在大流行的頭幾個月內分析如此大量的病毒基因組，對于藥物開發(fā)工作可能是無價的，并且展示了即使在過去十年中，基因組研究已經走了多遠。全球數百名研究人員的巨大努力使我們都受益匪淺，他們一直在對病毒基因組進行測序并將其在線提供�！�

該論文詳述了上述核心觀點。

圖片來源 / 圖蟲

SARS-CoV-2的變化

SARS-CoV-2是一種可能是人畜共患病源的SARS樣冠狀病毒，于2019年12月在中國湖北省省會武漢市首次發(fā)現(xiàn)。此病毒已在全球傳播，導致當前正在進行的COVID-19大流行。第一個完整的基因組序列于2020年1月發(fā)布，自該日期以來已對數千個基因組進行了測序。

該資源提供了對SARS-CoV-2過去人口統(tǒng)計資料的空前洞察力，還可以監(jiān)視病毒如何適應其新型人類宿主，為直接設計藥物和疫苗提供信息。我們策劃了7666個公共基因組裝配的數據集，并分析了隨著時間的流逝基因組多樣性的出現(xiàn)。

我們的結果與之前的估計相符，并指出了到2019年底所有具有共同祖先的序列，在SARS-CoV-2躍入其人類宿主的時期就支持了這一點。由于廣泛傳播，該病毒在幾個國家的遺傳多樣性概括了其全球遺傳多樣性的很大一部分。我們確定了SARS-CoV-2基因組的區(qū)域迄今仍然基本不變，而其他區(qū)域已經積累了多樣性。

通過關注已經獨立多次出現(xiàn)的突變（同源性），我們確定了SARS-CoV-2基因組中的198個過濾后的復發(fā)突變。將近80％的復發(fā)突變在蛋白質水平上產生了非同義的變化，表明可能持續(xù)進行SARS-CoV-2的適應。

來自病原體的基因序列數據分析日益被認為是傳染病流行病學的重要工具。遺傳序列數據揭示了關鍵的流行病學參數，例如爆發(fā)/流行的時間加倍，傳播途徑的重建以及可能來源和動物庫的識別。此外，全基因組序列數據可以為藥物和疫苗設計提供依據。確實，基因組數據可用于鑒定與宿主相互作用的病原體基因，并能夠表征病原體基因組的更多進化受限區(qū)域，應優(yōu)先針對這些區(qū)域，以避免快速的藥物和疫苗逃逸突變體。

結論一：隨著時間的流逝，SARS-CoV-2基因組多樣性的出現(xiàn)

7666個 SARS-CoV-2基因組為COVID-19大流行提供了出色的地理和時間覆蓋范圍。基因組的基因組多樣性表現(xiàn)為徑向和線性布局中的最大似然系統(tǒng)發(fā)育。數據中有一個強大的時間信號，可以通過7666 SARS-CoV-2的采樣日期與“根到尖端”距離之間的統(tǒng)計顯著相關性來捕獲。預期在收集遺傳數據的時間范圍內存在可測量的進化時，采樣時間與進化之間的這種正相關。具體而言，自最近分離的菌株與最新的共同祖先不同以來，它們在基因組中的積累的突變量就超過了舊菌株。

結論二：無處不在（Everything is everywhere）

最大似然系統(tǒng)發(fā)育中的一些主要進化枝主要由從同一大陸采樣的菌株形成。但是，這可能表示時間信號而不是地理信號。的確，最早的可用菌株是在亞洲收集的，COVID-19大流行始于亞洲，隨后首先在歐洲，然后在美國進行了廣泛的基因組測序工作。

在大多數國家（具有足夠的序列）中發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2基因組多樣性從本質上概括了7666個基因組數據集中COVID-19的全球多樣性。下圖突出顯示了在英國、美國、冰島和中國發(fā)現(xiàn)的全球遺傳多樣性的比例。在英國、美國和冰島，SARS-CoV-2的全球大多數遺傳多樣性得到了概括，每個國家都有所有主要進化枝的代表。對于其他國家，例如澳大利亞，也是如此。

在不同國家流通的SARS-CoV-2種群的這種遺傳多樣性表明，這些地方流行病中的每一個都是通過大量獨立引入該病毒而播種的。但是，這個全球數據集僅包含來自意大利的35個SARS-CoV-2基因組，因此流通中SARS-CoV-2菌株的某些遺傳多樣性可能仍未抽樣。

在多個國家概述的全球SARS-CoV-2人口的基因組多樣性表明，COVID-19可能在全球范圍內從大流行的早期開始廣泛傳播。

結論三：基因組比對和反復突變的遺傳多樣性

在整個比對中，遺傳多樣性存在差異，多態(tài)性經常出現(xiàn)在鄰近的簇中。然而，由于缺乏隨附的序列讀取數據，并非所有這些位點都可以被確認為真正的變異位置。但是，我們仔細檢查了在最大簡約樹構建步驟之后似乎多次出現(xiàn)的那些站點。我們鑒定出大量推定的同質性，將其過濾為198個位置的高置信度隊列。

討論

大流行已經影響人類數千年了。僅在上個世紀，全球數種流行病已經奪走了數百萬人的生命，包括1957/58年的甲型H2N2流感大流行，第六次（1899–1923年）和第七次“埃爾托”霍亂大流行（1961-1975年）。就像1981年至今的艾滋病毒/艾滋病大流行一樣。COVID-19不受歡迎地提醒人們，傳染病在死亡和破壞方面構成了主要威脅。

與以前的大流行相比，當前形勢的一個積極方面是面對新冠肺炎的科學技術手段空前的可用性。特別是藥物和疫苗的快速發(fā)展已經開始�，F(xiàn)代藥物和疫苗的開發(fā)主要基于基因工程和分子水平上對宿主-病原體相互作用的理解。世界各地的科學家動員起來應對COVID-19大流行是非常了不起的。這包括全球科學界的壯舉，在撰寫本文時（2020年4月23日），該壯舉已經產生并公開分享了超過11,000個完整的SARS-CoV-2基因組序列。

這種空前的基因組資源已經為大流行提供了強有力的結論。例如，由多個獨立小組進行的分析將COVID-19大流行的起點定在2019年底。這排除了任何假定SARS-CoV-2可能早在被識別之前就已經流通并因此已經感染了很大一部分人口的情況。

迄今為止，在人類傳播的SARS-CoV-2中觀察到的絕大多數突變可能是中性的，甚至是有害的。同質性，例如我們在此處檢測到的同質性，可能是中性進化的產物或正在進行的選擇的結果。在我們檢測到的198個同質異體中，很可能是真正選擇的真正目。

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