作為生物藥的頭號(hào)選手，PD-1賽道近兩年來逐漸擁擠不堪。隨著四款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗的陸續(xù)上市，與其有關(guān)的醫(yī)保談判也將重心逐漸轉(zhuǎn)移至適應(yīng)癥擴(kuò)張和產(chǎn)能供應(yīng)上，這似乎都昭示一點(diǎn)PD-1賽道已經(jīng)成為頭部玩家之間的競(jìng)爭(zhēng)。

現(xiàn)在，業(yè)內(nèi)不得不思考另外一個(gè)問題，下一代腫瘤免疫的種子選手在哪，誰(shuí)能拔得頭籌？

近日，在SITC（癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)）2020上，信達(dá)生物、天境生物、康方生物都不約而同選擇披露最新CD47單抗臨床試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)與PD-1類似的具有廣譜性特點(diǎn)可以針對(duì)包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性髓性白血�。ˋML）等血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸癌等多種適應(yīng)癥的靶點(diǎn)，其潛力似乎已被業(yè)內(nèi)看好，它能成為下一個(gè)PD-1嗎？

CD47成為下一代免疫熱門靶點(diǎn)

事實(shí)上，早在幾年之前，CD47因?yàn)榫哂蠵D-1類似的廣譜性特點(diǎn)，已經(jīng)被業(yè)內(nèi)視作最有潛力的少數(shù)幾個(gè)靶點(diǎn)之一。但2017年、2018年，Tioma（現(xiàn)更名Arch Oncology）和新基制藥先后因嚴(yán)重的貧血副作用終止了CD單抗的臨床試驗(yàn)。這讓CD47靶點(diǎn)的價(jià)值受到廣泛的質(zhì)疑。

天境生物創(chuàng)始人、名譽(yù)主席兼董事臧敬五也對(duì)藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)表示，CD47作為全球腫瘤免疫領(lǐng)域最有潛力的靶點(diǎn)，阻礙其成藥最大的挑戰(zhàn)就在于CD47抗體會(huì)在臨床上面引起嚴(yán)重的貧血，這直接導(dǎo)致全球已經(jīng)有好幾家藥廠停止了開發(fā)，現(xiàn)有開發(fā)的幾家公司也面臨著這個(gè)問題。

“貧血魔咒”成為籠罩在CD47上的陰影。之后主打CD47抗體的Forty Seven 隨即吸取了前輩們的教訓(xùn)，在一期爬坡試驗(yàn)出現(xiàn)副作用后重新設(shè)計(jì)了一個(gè)聯(lián)合療法，成功減低了重度貧血的發(fā)生。

在ASH 2019上，F(xiàn)orty Seven公布了CD47單抗magrolimab與阿扎胞苷聯(lián)合療法的臨床數(shù)據(jù)，一線治療AML/MDS中高危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者，總響應(yīng)率為92%，完全緩解率為50%。對(duì)于不適合化療、未經(jīng)治療的急性骨髓性白血病(AML)患者，總響應(yīng)率為64%，完全緩解率為41%。平均響應(yīng)待續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，MDS平均隨訪時(shí)間6.4個(gè)月，AML平均隨訪8.8個(gè)月。

如此積極的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)，意味著CD47的潛力令人期待，也讓Forty Seven受到資本市場(chǎng)的熱烈追捧，接下來的3個(gè)月時(shí)間里股價(jià)從15美元上漲至2月底的60美元，漲幅高達(dá)4倍，最終吉利德以49億美元，溢價(jià)近100%收購(gòu)了Forty Seven。

今年9月，基于高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征優(yōu)異的1期臨床（NCT03248479）數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予magrolimab突破性療法資格，這便意味著如果正在進(jìn)行的NCT04313881順利，magrolimab的上市將是板上釘釘。

但值得注意的是，F(xiàn)orty Seven并沒有完全解決CD47的貧血問題。臧敬五表示，從單藥的效果來看，F(xiàn)orty Seven的CD47單抗magrolimab在3毫克每公斤就有嚴(yán)重貧血副作用。

不算完美的magrolimab就已經(jīng)讓Forty Seven備受追捧，如果誰(shuí)能真正解決貧血問題，無疑將在CD47領(lǐng)域獲得穩(wěn)固的護(hù)城河，同時(shí)CD47靶點(diǎn)的價(jià)值也將得到最大的發(fā)揮。

解決“貧血魔咒”，本土企業(yè)有望拔得頭籌

在最近的SITC（癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)）2020上，信達(dá)生物、天境生物、康方生物都披露了CD47單抗最新臨床試驗(yàn)結(jié)果。

天境生物的Lemzoparlimab從最低劑量（1mg/kg）至最高劑量（30mg/kg）均未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性和溶血性貧血；信達(dá)生物letaplimab單藥使用后整體貧血發(fā)生率為15%，整體耐受性良好；康方生物公布了第二代CD47單抗AK117從0.3mg/kg至45mg/kg，無劑量限制性毒性(DLT)事件發(fā)生，所有正在進(jìn)行的劑量爬坡隊(duì)列中未發(fā)生藥物相關(guān)的貧血癥狀。

在解決“貧血魔咒”上，國(guó)內(nèi)企業(yè)交出的首張答卷堪稱優(yōu)秀。

其中進(jìn)展最快的是信達(dá)生物，是全球進(jìn)展僅次于吉利德的公司。目前已經(jīng)在美國(guó)和中國(guó)已先后完成了1a期至30mg/kg劑量組的安全性探索，正在中國(guó)開展“評(píng)估IBI188聯(lián)合阿扎胞苷治療初診中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）受試者安全性和有效性的1b/3期研究”以及“評(píng)估IBI188聯(lián)合阿扎胞苷治療急性髓系白血�。ˋML）受試者安全性及有效性的1b/2期研究”。

另外，天境生物的Lemzoparlimab也值得關(guān)注。一方面是因?yàn)長(zhǎng)emzoparlimab在差異化安全性方面展現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)，另一方面Lemzoparlimab選擇的治療方向也與其他幾家不同。

Lemzoparlimab沒有選擇血液瘤方向，而是轉(zhuǎn)而攻克受眾更為廣泛、難度更高的實(shí)體瘤領(lǐng)域。在本次臨床試驗(yàn)中，Lemzoparlimab也初步展現(xiàn)出了自己的療效。截止到2020年11月10日，所有患者中已經(jīng)出現(xiàn)了1例PR（部分緩解）、3例SD（疾病穩(wěn)定）。PR的患者為74歲男性，為黑色素瘤患者（肝轉(zhuǎn)移），此前經(jīng)過6個(gè)月Opdivo單藥和Opdivo+Yervoy的聯(lián)合治療。Lemzoparlimab治療第3個(gè)周期的第一天出現(xiàn)緩解，目前處于持續(xù)緩解階段。

Lemzoparlimab的價(jià)值也被大巨頭們所肯定。2019年9月，默沙東與天境生物建立臨床合作伙伴關(guān)系，將全球重磅的PD-1單抗Keytruda與Lemzoparlimab一同開展聯(lián)合治療相關(guān)的臨床研究。今年9月，艾伯維作價(jià)19.4億美元，首付1.8億美元獲得天境生物CD47單抗lemzoparlimab大中華區(qū)外的全球商業(yè)化權(quán)益。

天境生物席財(cái)務(wù)執(zhí)行官朱杰倫還表示，除了CD47單抗，艾伯維對(duì)我們正在開發(fā)的處于臨床CMC階段的兩個(gè)雙特異性抗體項(xiàng)目有非常高的興趣，它們通過另外一個(gè)靶點(diǎn)跟CD47的結(jié)合，可以形成一個(gè)能大大提高CD47對(duì)實(shí)體腫瘤的作用的新分子。這兩個(gè)項(xiàng)目艾伯維擁有優(yōu)先談判權(quán)，如果艾伯維行使這個(gè)優(yōu)先談判權(quán)，還將支付給我們不小于10億美元的首付款和里程碑付款。

但也有投資機(jī)構(gòu)分析師對(duì)藍(lán)鯨財(cái)經(jīng)指出，目前CD47靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)多處于臨床I期，而且主要集中在血液瘤領(lǐng)域，在更為廣泛的實(shí)體瘤領(lǐng)域其靶點(diǎn)價(jià)值還有待驗(yàn)證。

目前Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，全球已有24家企業(yè)布局該靶點(diǎn)產(chǎn)品，其中有10家為國(guó)內(nèi)企業(yè)。雖然CD47能不能成為下一個(gè)PD-1還有待更多臨床數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)，但中國(guó)公司在這條路上已經(jīng)走的足夠快。