罕見病群體的一個(gè)苦惱：不被誤診，如何找到合適的醫(yī)院和醫(yī)生

圖/李淳德醫(yī)生在為神經(jīng)肌肉病的脊柱畸形患兒問診   攝/ 辛穎

文｜ 《財(cái)經(jīng)》記者 辛穎

編輯｜王小

2022年1月1日新醫(yī)保目錄實(shí)施當(dāng)天上午，兩名身患脊髓性肌萎縮癥（SMA）的兒童，在北京大學(xué)第一醫(yī)院（下稱“北大醫(yī)院”）完成藥品注射。

六歲的果果側(cè)臥在醫(yī)院的床上，穿刺針垂直于脊柱緩慢刺入約4厘米—5厘米，成功進(jìn)入椎間隙，先將5毫升腦脊液引入，然后再一點(diǎn)點(diǎn)推注5毫升藥液到果果體內(nèi)，通過腦脊液循環(huán)，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮治療效果。

果果在出生后十個(gè)月就被確診為脊髓性肌萎縮癥，一直不能獨(dú)自站立行走。他患的這種罕見病，是基因缺失或致病性變異所導(dǎo)致的隱性遺傳病。

治療的藥物叫諾西那生鈉注射液，以前是70萬元一針，因家里承受不起天價(jià)藥費(fèi)，果果一直沒有得到系統(tǒng)治療。

自1月1日起這款藥降至3萬多元，大降價(jià)是經(jīng)國家醫(yī)保談判促成�！搬t(yī)保報(bào)銷后患者一針自費(fèi)大約為1萬元�！北贝筢t(yī)院醫(yī)務(wù)處副處長于楠向《財(cái)經(jīng)?大健康》介紹。

果果和他的病友是幸運(yùn)的，更多的罕見病患者仍然被疾病困擾。

全球已知的7000多種罕見病中，僅有5%有藥物可以治療。截至目前，國內(nèi)共有60余種罕見病用藥獲批上市，已有40余種被納入國家醫(yī)保藥品目錄，涉及25種疾病。

不僅罕見病患者很“孤獨(dú)”，從事罕見病工作的醫(yī)務(wù)工作者也很“孤獨(dú)”。

中國罕見病聯(lián)盟執(zhí)行理事長李林康和團(tuán)隊(duì)曾做過一個(gè)調(diào)查，在四萬多醫(yī)務(wù)人員當(dāng)中，65%的醫(yī)務(wù)工作者不太了解罕見病，將近40%的醫(yī)務(wù)工作者從沒有接觸過罕見病，40%的醫(yī)生在獲取罕見病診療信息方面還比較困難。

因此，罕見病延誤診斷率較高，60%的患者經(jīng)歷過誤診，平均確診時(shí)間將近四年。

北大醫(yī)院兒科副主任熊暉教授早在五年前感慨，有些病是第一次遇到，診斷不清楚；有些疾病雖然診斷明確，但是沒有有效的治療藥物；有些疾病有治療藥物國內(nèi)卻沒有上市；少數(shù)疾病雖然國內(nèi)能買到治療藥物，但價(jià)錢昂貴，很多家庭因此傾家蕩產(chǎn)。

雖然，近年來逐步在改善。但“由于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大和醫(yī)療資源發(fā)展不均，還有很多在縣城、農(nóng)村的患者，甚至都沒機(jī)會確診和了解治療方案，這一系列問題需要更多的社會力量協(xié)力解決�！北贝筢t(yī)院骨科主任李淳德指出。

等待十年的確診

18歲的凡凡，是大一學(xué)生。因?yàn)榛加邢忍煨约�營養(yǎng)不良，凡凡的體重只有18公斤，肌肉無力支撐頭部的直立，手肘最大的活動范圍，就是在桌面平移幾十厘米，滑著完成翻書和寫字。這些微小的動作，也伴隨著不適，每堅(jiān)持坐著聽課半小時(shí)，就必須要躺下休息。

付出超出常人的努力，凡凡踏入了大學(xué)校園生活，他所就讀的北京航空航天大學(xué)也在吃、住、行方面都給他安排了特殊通道，在母親的陪同下，凡凡在校園里能夠順暢學(xué)習(xí)、生活。

凡凡還在等待能夠治療自己的藥物，醫(yī)生告訴他和家人，目前能治療這一疾病的藥物還都在實(shí)驗(yàn)室小鼠實(shí)驗(yàn)階段，成功最少也要十年。

2004年，凡凡出生百天拍攝紀(jì)念照片時(shí)顯示出的一些異常，引起了攝影師的注意，“他不能像其他小孩一樣坐直、抓住東西”，凡凡的父親這才將孩子平日里吃飯不積極、少動的細(xì)節(jié)都聯(lián)系起來，前往醫(yī)院問診。

不到兩個(gè)月時(shí)間跑遍了吉林市的各大三甲醫(yī)院，也沒能確診。“每家醫(yī)院都懷疑是腦癱，還吃過一些治療腦癱的藥物，也沒有效果�！�他的父親說。

隨后，轉(zhuǎn)去長春的三甲醫(yī)院，從兒科到�？�，一系列的檢查后，醫(yī)生將所能想到的疾病都“排除”了，但醫(yī)生還是不能確診。

“恰巧北大醫(yī)院的一個(gè)醫(yī)生回吉林市探親，托朋友介紹請他來看，雖然他不是兒科的醫(yī)生，但此前見過這樣的病例，懷疑是神經(jīng)肌肉相關(guān)的疾病”，建議凡凡到北京去看病。

抱著試一試的心態(tài)，凡凡的父母買了“黃牛號”，帶著六個(gè)月大的孩子，來到北大醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科。他成為北大醫(yī)院神經(jīng)肌肉病團(tuán)隊(duì)最早接診的先天性肌營養(yǎng)不良（CMD）患者之一。

每十萬個(gè)嬰兒中，約有7個(gè)—12個(gè)CMD患者，多發(fā)生于出生時(shí)或生后半年內(nèi)�；純鹤畲蟮倪\(yùn)動能力只可以坐，很少能夠站立或者走。

北大醫(yī)院的醫(yī)生從臨床癥狀和病理檢查兩方面，初步診斷凡凡是LAMA2-相關(guān)先天性肌營養(yǎng)不良（LAMA2-CMD），這種疾病是由于LAMA2基因突變導(dǎo)致。但從基因?qū)用娲_切證實(shí)這一診斷結(jié)果又用了近10年。

18年前，國內(nèi)基因診斷水平有限，加上LAMA2基因龐大，“要檢測就要把樣本寄到日本才可以”，所以一直沒有真正的確診。而且，由于醫(yī)生對這個(gè)病的了解還很少，沒有對癥藥物和治療方式，甚至無法給出有針對性的康復(fù)訓(xùn)練方案。

回到老家后，凡凡的行動能力卻隨著年齡的增長在退步，一歲起會坐，但一直不會站立及行走，豎頭無力。六歲時(shí)出現(xiàn)多關(guān)節(jié)攣縮，九歲時(shí)脊柱側(cè)彎明顯，呼吸功能受累。

這期間，醫(yī)生不斷地尋求最前沿的技術(shù)試圖幫助凡凡確診。如幾次遠(yuǎn)程快遞凡凡的血液樣本，2005年還通過切片免疫組化染色的檢測方式，從分子病理層面確認(rèn)是LAMA2-CMD。

直到2013年，二代基因測序技術(shù)在中國開始應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)在更短時(shí)間內(nèi)完成更大量的基因檢測，檢測成本也隨之下降。

凡凡再次受邀來北大醫(yī)院，參加先天性肌營養(yǎng)不良轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研討會。當(dāng)時(shí)他已經(jīng)出現(xiàn)了嚴(yán)重呼吸功能不全，還不能適應(yīng)無創(chuàng)呼吸機(jī)來輔助呼吸。

來自美國的專家對凡凡的病情進(jìn)行了詳細(xì)評估和綜合指導(dǎo)。隨后，熊暉醫(yī)生與北大醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系宋書娟博士，終于發(fā)現(xiàn)凡凡LAMA2基因存在復(fù)合雜合致病性變異，結(jié)合肌活檢組織免疫組化染色提示merison蛋白缺乏，確診為LAMA2-CMD。而這是尋找“未來”治療方案，最重要的依據(jù)。

能得到清晰的診斷結(jié)果，凡凡已算幸運(yùn)。被長時(shí)間誤診的罕見病患者并不少見。

罕見病的確診與治療是世界性的難題。一項(xiàng)英國調(diào)查顯示，20%的患者需要五年才能等到最后的診斷結(jié)果；12%的患者等待最終診斷結(jié)果超過十年；25%的患者因?yàn)榧膊∪ミ^三至四所不同的醫(yī)院，22%的病人在最后的診斷前問診了六個(gè)或更多的醫(yī)生；52%的患者認(rèn)為病人互助組織是他們的主要信息來源。

北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會主任委員丁潔介紹，遇到過誤診期最長的患者有30多年，在此期間，患者不停地輾轉(zhuǎn)多個(gè)醫(yī)院，耗費(fèi)精力、財(cái)力，有些本應(yīng)該吃藥就可以治好的病，結(jié)果卻做了手術(shù)；有些誤診后用錯(cuò)藥，有些藥物還有很強(qiáng)的毒副作用。

“小病”也成難題

在成長過程，一家人擔(dān)心的，不僅是凡凡之病沒有藥物可以治療，還有發(fā)生常見病后，沒有醫(yī)院可去的治療窘境。

凡凡在父母的精心照料下身體免疫力一直不錯(cuò)，上小學(xué)期間很少感冒，發(fā)燒的次數(shù)不多，偶爾需要看醫(yī)生的時(shí)候，由于本地的醫(yī)院沒有醫(yī)生了解凡凡的病況，看著凡凡皮包骨的身體和過輕的體重，都說無法治療，建議轉(zhuǎn)院。

“幾次被醫(yī)院拒收后，凡凡幾次發(fā)熱后的輸液治療都是在一些私人小診所完成的，沒有一家大醫(yī)院敢收�！�凡凡父親說。

18年過去，日�？床�對凡凡而言，依然是個(gè)難題。2020年9月，彼時(shí)正讀高三的凡凡，學(xué)習(xí)到凌晨1點(diǎn)多，父親準(zhǔn)備抱他回床上休息時(shí)，不小心別到胳膊，發(fā)生骨折。緊急趕去醫(yī)院，醫(yī)生看了凡凡的情況還是建議轉(zhuǎn)院。

凡凡的父親也能理解醫(yī)生的難處，“如果是普通的病人，此時(shí)需要打入鋼釘幫助骨骼愈合。但凡凡的骨骼太細(xì)，根本無法承受鋼釘�，F(xiàn)在醫(yī)患關(guān)系這么緊張，凡凡的情況這么特殊，治療都是有風(fēng)險(xiǎn)的�！�

最后凡凡的父親找到相熟的醫(yī)生朋友，才勉強(qiáng)收治在醫(yī)院。幾經(jīng)商量，選擇保守治療，在網(wǎng)上買了一些特殊的夾具來固定骨骼恢復(fù)。凡凡因?yàn)檫@一次意外，胳膊的活動范圍又減少近30度。

更迫切的問題是，由于肌肉無力支撐，凡凡的脊柱已經(jīng)呈C型側(cè)彎，由此引發(fā)多系統(tǒng)功能障礙，包括呼吸功能不全及肺部感染等。

凡凡的病歷第一次被轉(zhuǎn)到北大醫(yī)院骨科是在2018年，北大醫(yī)院神經(jīng)肌肉病多學(xué)科診療（MDT）團(tuán)隊(duì)成立兩年。此時(shí)凡凡的脊柱明顯側(cè)彎已有六年，跑遍了北京各大醫(yī)院的骨科診室。

為凡凡會診的結(jié)果認(rèn)為有必要先做脊柱矯形手術(shù)，減緩對其他臟器的壓力。但凡凡的體重實(shí)在太低，嚴(yán)重營養(yǎng)不良。不僅承受不了麻醉，術(shù)后的傷口縫合也困難，手術(shù)難以實(shí)現(xiàn)。

北大醫(yī)院骨科主任李淳德，最早接觸到和凡凡類似的神經(jīng)肌肉病脊柱側(cè)彎兒童，是1995年在以色列希伯來大學(xué)脊柱中心研修時(shí)，每周二都要跟著導(dǎo)師到一家教會醫(yī)院出診，一進(jìn)入大廳，有時(shí)就有幾臺電動輪椅在穿梭游玩，操作者都是“瘦小的身體頂著大大的腦袋，就像霍金似的。當(dāng)時(shí)每個(gè)月都有一兩臺為這類罕見病兒童進(jìn)行的矯形手術(shù)�！崩畲镜抡f。

那個(gè)時(shí)候在中國的醫(yī)院還沒有見過這樣的病例，一方面，醫(yī)生對這種疾病沒有太多關(guān)注研究，另一方面，家長也不知道哪個(gè)醫(yī)院能看這個(gè)病，孩子往往沒來得及治就去世了。

回國幾年后，開始有零零散散的神經(jīng)肌肉病患者找到北大醫(yī)院，在罕見病聯(lián)合門診登記的1000多例SMA患者中，有近75%左右伴有脊柱畸形。李淳德開始系統(tǒng)地研究神經(jīng)肌肉病患者的脊柱矯行治療，但真正能做手術(shù)的患者太少，20多年李淳德已慢慢積累100多臺此類手術(shù)經(jīng)驗(yàn)。

近年來，李淳德接診的SMA患兒一下多了起來，最主要的原因就是2019年起已有兩款治療SMA的藥物在中國獲批，讓患者看到了希望。

每月第一個(gè)周四的下午，都是北大醫(yī)院MDT團(tuán)隊(duì)的會診時(shí)間。2021年，16歲的已經(jīng)完全喪失行走能力三年的小樂，被確診為SMAⅢ型，伴有重度脊柱畸形，導(dǎo)致軀體劇烈疼痛和肺功能進(jìn)一步惡化。

圖/手術(shù)前后對比圖  來源/ 受訪者供圖

脊柱的扭曲，增加了尋找藥物的鞘內(nèi)注射點(diǎn)，讓藥物順利進(jìn)入到椎管內(nèi)的難度。兒科接診后反復(fù)與各科室溝通，最終決定讓小樂先接受脊柱畸形矯形手術(shù)治療。

2021年9月，李淳德在完成脊柱畸形矯正手術(shù)的同時(shí)，還要切除部分腰椎椎板，為后面注射藥物預(yù)留出骨性通道。雖然手術(shù)順利，但術(shù)后小樂的腰部無法彎曲，已經(jīng)沒有同正常人一樣的解剖標(biāo)志，預(yù)留的通道也很難找到。麻醉科副主任胡曉通過超聲引導(dǎo)反復(fù)摸索，尋找到預(yù)留的骨性通道，最終穿刺成功，完成國內(nèi)首次SMA脊柱畸形矯形術(shù)聯(lián)合諾西那生鞘內(nèi)注射。

2022年起，諾西那生鈉納入醫(yī)保報(bào)銷后，李淳德在醫(yī)院內(nèi)又見到了一些老患者，他們此前已經(jīng)做過脊柱矯正手術(shù)，當(dāng)時(shí)苦于70萬元一針的天價(jià)費(fèi)用沒有注射藥物，但李淳德已經(jīng)幫患者留好了注射通道。

年初，他們從各地趕來注射藥物。

讓罕見病的知識先普及到基層

李淳德接收的病人，真正通過醫(yī)院轉(zhuǎn)診上來的患者并不多，多是患者家長自己摸著石頭過河的找醫(yī)生。這意味著那些在縣城中，有更多被誤診，或者沒有機(jī)會接受治療的患者。

“國內(nèi)能夠全面為神經(jīng)肌肉病患者提供內(nèi)科治療、外科矯形的醫(yī)生，集中在少數(shù)大城市的大學(xué)型醫(yī)院。”李淳德說。

英國從2010年推出一個(gè)應(yīng)對策略，除了提高對罕見病患者的經(jīng)濟(jì)保障和信息幫助，還加強(qiáng)醫(yī)生的培訓(xùn)，其中包含對于醫(yī)學(xué)本科生、研究生等關(guān)于罕見疾病認(rèn)知方面的高質(zhì)量培訓(xùn)，明晰確定的醫(yī)療途徑，有些還包括初級保健、當(dāng)?shù)蒯t(yī)院、社區(qū)中心和臨床專家中心。并且，還需共同協(xié)作來識別患者罕見疾病的危險(xiǎn)，使病人得到快速的診斷，而不必每次都重新開始一個(gè)不確定的檢查結(jié)果。

圖/李淳德醫(yī)生在查房時(shí)，分析神經(jīng)肌肉病的脊柱畸形患兒的病情   攝/ 辛穎

李淳德指出，越是罕見的疾病，越考驗(yàn)一個(gè)醫(yī)院的整體水平，而不是某一個(gè)專家水平高就足夠的。在中國現(xiàn)階段內(nèi)，分級診療和轉(zhuǎn)診，讓患者找到有能力的醫(yī)院，對于罕見病診療是非常關(guān)鍵的。

雖然起步相對較晚，但中國對罕見病的重視也日益提升。2019年，國家衛(wèi)健委組織建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知，北京協(xié)和醫(yī)院、北大醫(yī)院等醫(yī)院牽頭，形成291家醫(yī)院的協(xié)作網(wǎng)。

“現(xiàn)在協(xié)和醫(yī)院每周一次的罕見病MDT線上線下同步會診，通過遠(yuǎn)程醫(yī)療解決了很多患者的難題，多的時(shí)候有幾百家醫(yī)院同步學(xué)習(xí)，少的時(shí)候也有十幾家醫(yī)院在線�！�李林康介紹。

不過，這一聯(lián)盟目前還在省級層面，先保證省內(nèi)的醫(yī)生見過罕見病，遇到患者時(shí)知道可以轉(zhuǎn)診到哪家醫(yī)院去。李林康稱，未來，將逐步擴(kuò)大接入?yún)f(xié)作網(wǎng)的醫(yī)院數(shù)量。

這只是第一步。

“對于協(xié)作網(wǎng)暫時(shí)還覆蓋不到的地區(qū)，需要更多的社會力量支持，組織有條件、有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生到縣一級去診斷和篩查，為更多患者提供就醫(yī)的機(jī)會�！崩畲镜抡f。

（果果、凡凡和小樂為化名）