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是什么導致了全球二十多個國家和地區(qū)的三百多例不明原因兒童急性肝炎？

最新研究顯示：可能與新冠病毒導致的超級抗原相關。

以上發(fā)現(xiàn)刊發(fā)于國際權威學術期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）。作者為倫敦帝國理工學院免疫學和炎癥系教授Petter Brodin和美國加利福尼亞州洛杉磯 Cedars Sinai 醫(yī)療中心兒科、傳染病和免疫學部的Moshe Arditi。

最近，英國、歐盟、美國、以色列和日本等地都報告了至少348例兒童不明原因嚴重急性肝炎。大多數(shù)患兒早期出現(xiàn)胃腸道癥狀，隨后發(fā)展為黃疸，在某些情況下還會出現(xiàn)急性肝功能衰竭。令科學家困惑的是，這些患兒中未發(fā)現(xiàn)甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。

目前的數(shù)字可能只是冰山一角，因為許多國家剛開始加強對這種不明原因兒童急性肝炎病例的監(jiān)測。

什么是超級抗原

前述研究表示，兒童感染新冠病毒可導致體內病毒庫形成。

具體來說是新冠病毒在兒童胃腸道中的持續(xù)存在可導致病毒蛋白在腸道上皮細胞中反復釋放，從而引起免疫激活。這種反復的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介導的，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，能觸發(fā)廣泛和非特異性的T細胞激活。這種超抗原介導的免疫細胞激活已被認為是引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）機制。

所謂超級抗原（super antigen，SAg）是一類只需極低濃度（≤10的-9次M）即可激活大量的T細胞克隆、產生極強免疫應答的物質。超抗原與普通抗原相比，不需要常規(guī)的細胞內抗原提呈，無MHC限制性。

兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征最早于2020年4月開始被廣泛關注。彼時，全球剛剛進入新冠大流行，多個國家便陸續(xù)報道一種“兒童怪病”，并且和新冠病毒感染高度相關，多數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)燒、皮疹、嘔吐、頸部淋巴腫大、嘴唇干裂和腹瀉等癥狀，與川崎病癥狀相似，也被稱為類川崎病。

兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征多發(fā)生在新冠感染2-6周之后，發(fā)病患兒年齡集中在3-10歲間。兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征與川崎病表現(xiàn)不同，在血清監(jiān)測新冠陽性兒童中病情更為嚴重。兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征能引起包括心臟、肺、腎臟、大腦、皮膚、眼睛或腸胃、肝臟等多器官炎癥，嚴重的會導致多器官衰竭，進而導致患兒死亡。

Brodin和Arditi表示，在此前的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征中也曾報道過急性肝炎，但未調查其他病毒的合并感染。研究者分析稱，最近的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現(xiàn)了病毒庫后又感染了腺病毒。

在感染新冠病毒后，病毒庫可能會隨著時間的推移導致反復的超級抗原介導的免疫細胞激活，如多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）。

Brodin表示，根據(jù)目前的情況，建議對出現(xiàn)急性肝炎的兒童的糞便進行持續(xù)的新冠病毒監(jiān)測，并調查患兒的T細胞受體偏移和IFN-γ上調，因為這可以提供新冠病毒超抗原的證據(jù)以及腺病毒41F敏感宿主的機制。如果發(fā)現(xiàn)新冠病毒超級抗原介導的免疫激活的證據(jù)，則應考慮對患有嚴重急性肝炎的兒童進行免疫調節(jié)治療。

僅腺病毒不足以引發(fā)

健康兒童出現(xiàn)急性肝炎

英國是此次報告不明原因兒童急性肝炎病例最多的國家。

英國衛(wèi)生安全局（UKHSA）的調查信息顯示：所有的患兒都進行了新冠的核酸檢測，然而大部分患兒卻沒做血清學新冠檢測。

值得注意的是，核酸檢測只能確定患兒當時是否感染了新冠，而要看過往是否感染過新冠，則需要靠血清學檢測�；純哼�接受了腺病毒的全血檢測。不過大部分患兒未做肝臟的活檢。

在缺乏關鍵信息的情況下，英國衛(wèi)生安全局便提出了以腺病毒為第一位的致病假說。

該假說受到了醫(yī)生和病毒學家的廣泛質疑。其中的兩大疑點：第一，為何英國患兒肝臟的活檢沒有發(fā)現(xiàn)腺病毒的包涵體；第二，患兒的腺病毒載量為何如此低，病毒樣本都不足以做腺病毒全基因組檢測。

對于英國目前披露的信息，瑞士日內瓦大學新發(fā)傳染病中心負責人Isabella Eckerle近日表示，患有急性肝炎的兒童肝活檢中未檢測到腺病毒。如果是腺病毒導致的，則肝臟應該有腺病毒相關的病理學體現(xiàn)。

內科醫(yī)生、加州大學歐文分校博士Farid Jalali表示，健康兒童身上發(fā)現(xiàn)腺病毒并不罕見。30%的健康兒童在感染了腺病毒后，病毒在其體內可以存在數(shù)月甚至數(shù)年。多達11%的健康兒童在其扁桃體、腺樣體中能持續(xù)檢測到腺病毒。

“疑云”重重：很多病因“對不上號”

“患兒有共同的特點，比如出現(xiàn)黃疸、轉氨酶指標升高等�！睋�(jù)科技日報報道，同濟醫(yī)院兒科主任羅小平教授表示，遇到這種情況，醫(yī)院都會按照常規(guī)流程進行篩查病毒性肝炎、非嗜肝病毒感染、自身免疫性肝炎、代謝性肝病、藥物性感染等，依據(jù)結果判斷病因。

世界衛(wèi)生組織對不明原因急性肝炎病例調查后，排除了甲乙丙丁戊等肝炎病毒感染，那么病因究竟是什么呢？

有學者猜測，可能是接種了新冠mRNA疫苗引發(fā)的以T細胞為主的自身免疫性肝炎。但進一步調查發(fā)現(xiàn)，大部分患兒并沒有接種新冠mRNA疫苗，這種可能性被排除。

通過分子生物學檢測，人們又發(fā)現(xiàn)部分患者的血清樣本中存在一種人腺病毒（HAdV）41型，目前它成為最大的“嫌疑犯”。但問題是，按照以往的經(jīng)驗，人腺病毒沒有那么大的破壞力。

“人們對人腺病毒的研究比較深入，從分子結構到致病性，再到不同的組織取向、不同的毒性都比較了解。”寧琴表示，人腺病毒大多侵犯呼吸道，少數(shù)引發(fā)腸胃炎、結膜炎，導致肝衰竭的病例更是極少見。

當前,業(yè)內認為除了人腺病毒感染，還有其他可能，如尚未鑒定的新型嗜肝病毒，一種新的變異型人腺病毒，藥物、毒素或環(huán)境暴露等因素……也有分析認為，感染一種新冠病毒的新型變異株也被認為是可能性之一。

“雖然有些病例的新冠病毒和（或）人腺病毒檢測呈陽性，但還需要對病毒進行基因鑒定，進而確定兩者之間的關聯(lián)性。”寧琴表示，是否是新型病毒需要進一步的深入研究。

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新冠血清學檢測顯示

患兒73.7%感染過新冠

相比英國檢測的草率，以色列對患兒進行了新冠血清學調查。結果顯示大部分都感染過新冠。

據(jù)報道，該國近期出現(xiàn)12例不明兒童肝炎病例。施耐德兒童醫(yī)療中心報告7例，沙雷澤德克醫(yī)療中心報告5例。上述病例來自全國不同地點，沒有呈現(xiàn)出聚集性感染的特點。其主要癥狀為嚴重的肝臟感染和肝酶顯著升高，通常伴有黃疸，部分病例出現(xiàn)消化道癥狀。

目前，這些病例均已出院，其中施耐德兒童醫(yī)院的2個病例因肝功能衰竭實施肝移植，其余病例在接受類固醇藥物治療后迅速好轉。

在以色列發(fā)現(xiàn)的12例病例中，有11人曾在一年內感染過新冠病毒。

盡管沒有明確證據(jù)表明這種不明肝炎與新冠病毒相關，但多名以色列醫(yī)療專家在接受媒體采訪時表示懷疑兩者間存在聯(lián)系。施耐德兒童醫(yī)療中心小兒肝移植中心主任格拉斯伯格稱：

在排除了各種可能性之后，發(fā)現(xiàn)的所有病例的共同點都是在肝炎出現(xiàn)前三個半月左右感染了新冠病毒。已知嚴重的新冠病毒感染可能會損害肝臟，因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長期癥狀之一。

世衛(wèi)組織歐洲區(qū)域辦事處在5月13日報告了該區(qū)域16歲及以下兒童的不明原因急性肝炎病例情況也顯示超過七成曾感染過新冠病毒。

報告顯示歐洲共有14個國家229名兒童出現(xiàn)急性不明原因肝炎，分別是比利時12例、塞浦路斯2例、丹麥 6例、希臘2例、愛爾蘭6例、意大利24例、荷蘭6例、挪威5例、波蘭1例、塞爾維亞1例、斯洛文尼亞 1例、西班牙26例、瑞典9例和英國131例。

75.9%的病例年齡小于5歲。在有相關醫(yī)療進展信息的143例中，22例正在重癥監(jiān)護室中，比例達到15.4%。有移植相關信息的98例中有6例接受了肝移植，達到了6.1%。1人已死亡。

有151名患兒接受了所有樣本的腺病毒檢測，其中90例檢測呈陽性，占比為59.6%。其中，全血標本陽性率最高，為68.9%。

173名患兒接受了新冠病毒核酸檢測，20例呈陽性，占比為11.6%。僅有19名患兒做了新冠病毒的血清學檢驗，其中14 人陽性，比例高達73.7%。在有COVID-19疫苗接種數(shù)據(jù)的56例病例中，47例（83.9%）未接種疫苗。

事實上，隨著奧密克戎變異株在全球帶來的新冠大流行，海外已有大量兒童感染過新冠。根據(jù)Nature的報告，截至2022年2月，美國1-4歲兒童的新冠抗體陽性已接近七成。1-4歲兒童大多未接種疫苗，因此抗體陽性大概率為感染新冠導致的。

Eckerle擔憂地表示，讓像新冠這樣的新病毒在兒童人群中不受控制地傳播，尤其是幼兒大部分未接種疫苗，而且人們對于新冠的長期后遺癥研究尚未清楚的情況下，這種放任感染是非常危險的想法。

衛(wèi)健委：我國尚未發(fā)現(xiàn)

孩子若有三點特征應及時就診

國家衛(wèi)生健康委指出，目前，我國尚未發(fā)現(xiàn)不明原因兒童急性肝炎病例，各級衛(wèi)生健康行政部門和醫(yī)療機構正在密切關注和持續(xù)監(jiān)測相關情況。

這種急性肝炎患兒的共性特征主要有三點：

第一，年齡1月至16歲，大多在10歲以下；

第二，出現(xiàn)黃疸、惡心、腹痛、乏力、嗜睡和胃腸道癥狀（包括腹瀉和嘔吐），大多數(shù)患兒無發(fā)熱；

第三，實驗室肝生化檢查轉氨酶（AST或ALT）明顯升高。

國家衛(wèi)生健康委提示，若孩子出現(xiàn)上述表現(xiàn)，家長應提高警惕，及時到醫(yī)院就診，建議查肝生化指標，并做血、尿液、糞便和呼吸道樣本等相關病原學檢測，以進一步確定孩子是否有急性肝炎及可能的病因。

兒童急性肝炎如何預防？

國家衛(wèi)生健康委表示，引起兒童急性肝炎的病因有多種，主要感染途徑是經(jīng)過消化道和血液。此次國外報告的不明原因兒童急性肝炎患者部分呈腺病毒檢測陽性。

當前，主要預防措施是避免兒童前往人多擁擠、空氣不流通的公共場所，切斷飛沫接觸和糞口傳播途徑，保證兒童充足睡眠和營養(yǎng)，定期清洗兒童外出衣物和常接觸物品，勤洗手、戴口罩、保持社交距離，如兒童出現(xiàn)黃疸、消化道癥狀等肝炎病癥需及時就醫(yī)。

當前，我國新冠肺炎疫情防控工作積累的經(jīng)驗以及群眾健康防護意識的提升，對于不明原因兒童急性肝炎的預防有相當?shù)囊嫣帯?/P>

國家衛(wèi)生健康委同時指出，世界衛(wèi)生組織近期調查顯示，由于絕大部分不明原因急性肝炎患兒未接種新冠病毒疫苗，目前不支持和接種新冠病毒疫苗相關的假設。

來 源 | 21世紀經(jīng)濟報道（記者：尤方明）、澎湃新聞、科技日報

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