近日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布了《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡(jiǎn)稱《技術(shù)指導(dǎo)原則》）。CDE指出，《技術(shù)指導(dǎo)原則》旨在闡明當(dāng)前對(duì)單臂試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性的科學(xué)認(rèn)識(shí)，以期指導(dǎo)企業(yè)在完成早期研究后，更好地評(píng)估是否適合開展單臂試驗(yàn)作為關(guān)鍵臨床研究用以支持后續(xù)的上市申請(qǐng)。CDE強(qiáng)調(diào)，指導(dǎo)原則中所討論的“單臂臨床試驗(yàn)”，均指支持藥物上市申請(qǐng)的關(guān)鍵性單臂臨床試驗(yàn)。

對(duì)于本次CDE新政的意義，ClinChoice昆翎聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席戰(zhàn)略官、俄羅斯工程院外籍院士張丹在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)指出，單臂臨床試驗(yàn)本身對(duì)業(yè)界做某些產(chǎn)品的開發(fā)非常重要，這次《技術(shù)指導(dǎo)原則》中明確提出，對(duì)于嚴(yán)重的致死性疾病以及包括罕見病在內(nèi)的目前沒有標(biāo)準(zhǔn)治療的疾病，進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照不可能，要么是找不到充足的病例，要么在倫理道德上不被允許，這些治療領(lǐng)域的相關(guān)產(chǎn)品可以考慮單臂臨床試驗(yàn)，并且對(duì)此提出了相關(guān)的條件，如能夠做薈萃分析等。無(wú)論如何，此次《技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)加速某些創(chuàng)新產(chǎn)品的上市，給出了非常重要的路徑。

“此次，《技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)于目前包括罕見病為代表的確實(shí)無(wú)藥可治的疾病治療藥物而言具有重要意義，為此類產(chǎn)品加速上市提供了通道，由此也鼓勵(lì)業(yè)界向這些疾病領(lǐng)域進(jìn)行傾斜性投資。這也是由于單臂臨床試驗(yàn)本身需要的臨床投入大幅度減少，而一旦產(chǎn)品批準(zhǔn)上市的速度大幅度加快，也就節(jié)約了研發(fā)成本，增加了產(chǎn)生收入的速度，對(duì)鼓勵(lì)更多企業(yè)向這些領(lǐng)域進(jìn)行投資具有重要意義。”張丹說(shuō)。

規(guī)范單臂臨床試驗(yàn)勢(shì)在必行

單臂試驗(yàn)（single arm trial，SAT）是指設(shè)計(jì)為開放，不設(shè)立平行對(duì)照組的一種臨床試驗(yàn)。在抗腫瘤新藥研發(fā)中，單臂試驗(yàn)最初常用于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類抗腫瘤新藥早期探索性階段，通常采用最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）作為試驗(yàn)藥的劑量選擇依據(jù)，利用單臂試驗(yàn)對(duì)研究人群和聯(lián)合給藥方案的有效性進(jìn)行早期探索，最終通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial RCT）來(lái)確證和評(píng)價(jià)新藥的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

然而，對(duì)于絕大多數(shù)罹患晚期惡性腫瘤的患者來(lái)說(shuō)，在缺乏有效治療手段的情況下，生存期較短，可能沒有時(shí)間等待需要大樣本隨機(jī)對(duì)照確證性臨床試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)支持上市的新藥，急需盡早獲得可能有效的新治療機(jī)會(huì)。因此，在抗腫瘤治療領(lǐng)域，為了推動(dòng)新藥及早上市，解決患者未滿足的臨床急需性，從上世紀(jì)九十年代初，一些國(guó)家的藥品監(jiān)管部門就開始采用依據(jù)SAT十分顯著的有效性結(jié)果而予以附條件批準(zhǔn)藥物上市的監(jiān)管決策模式。

SAT的研發(fā)策略顯著地縮短了新藥的上市時(shí)間，特別是近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的深入和制藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多新藥在臨床研究早期階段就顯現(xiàn)出非常突出的有效性數(shù)據(jù)，因此，越來(lái)越多的研發(fā)企業(yè)希望采用SAT支持抗腫瘤藥物的上市申請(qǐng)。

近日，在抗腫瘤藥物相關(guān)指導(dǎo)原則培訓(xùn)會(huì)上，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心主任孔繁圃在會(huì)上指出，2021年首次批準(zhǔn)上市及增加適應(yīng)癥的抗腫瘤藥物總數(shù)達(dá)76個(gè)，其中國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品40個(gè)，進(jìn)口產(chǎn)品36個(gè)，國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品首次超過(guò)進(jìn)口產(chǎn)品，其中不乏雙特異性抗體、ADC藥物等產(chǎn)品。

為滿足臨床急需和兒童群體對(duì)新藥好藥的迫切訴求，藥審中心自2020年起以技術(shù)指導(dǎo)原則為發(fā)力點(diǎn)，以突破性治療、優(yōu)先審評(píng)等四個(gè)加快審評(píng)的快速通道為抓手，在溝通、受理、審評(píng)等環(huán)節(jié)多措并舉，主動(dòng)服務(wù)企業(yè)提高注冊(cè)審批質(zhì)量和效率。特別是加強(qiáng)溝通交流，包含抗腫瘤藥物研發(fā)在內(nèi)，藥審中心2021年共完成Pre-IND溝通1296件，臨床試驗(yàn)過(guò)程中溝通544件，pre-NDA溝通436件，幫助申請(qǐng)人加快研發(fā)進(jìn)度，少走彎路。

孔繁圃強(qiáng)調(diào)，藥審中心下一階段將重點(diǎn)加強(qiáng)政產(chǎn)學(xué)研用深度融合，鼓勵(lì)抗腫瘤藥物研發(fā)目標(biāo)由藥物轉(zhuǎn)換到患者，通過(guò)有價(jià)值的創(chuàng)新，轉(zhuǎn)變研發(fā)策略，推動(dòng)實(shí)現(xiàn)我國(guó)新藥研發(fā)的共同進(jìn)步，不斷提高抗腫瘤藥物的安全性、有效性、可及性。

和鉑醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官王勁松博士近日在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是與疾病領(lǐng)域、疾病適應(yīng)癥、產(chǎn)品的創(chuàng)新程度、臨床需求價(jià)值等諸多因素相關(guān)聯(lián)。至于臨床試驗(yàn)只是進(jìn)行臨床研發(fā)中的一個(gè)手段，最終的立足點(diǎn)是需要解決患者的需求，各個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)綜合考量多個(gè)因素，推動(dòng)創(chuàng)新產(chǎn)品加速上市。

“隨著我們?cè)诓煌�的�?chuàng)新性臨床試驗(yàn)方案上獲得了更多的經(jīng)驗(yàn)積累，這些創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)方案解決了臨床需求，我們也看到國(guó)家藥監(jiān)局已做了非常多的創(chuàng)新，能夠使一些確實(shí)有實(shí)用價(jià)值的創(chuàng)新藥物盡快滿足患者的臨床需求�！蓖鮿潘烧f(shuō)。

臨床經(jīng)驗(yàn)與速度需“并駕齊驅(qū)”

SAT不設(shè)立平行對(duì)照，而是采用外部對(duì)照，如歷史對(duì)照，即采用他人的或過(guò)去的研究結(jié)果，與試驗(yàn)組進(jìn)行對(duì)照比較。由于歷史對(duì)照數(shù)據(jù)來(lái)自不同時(shí)期的不同研究，在未設(shè)立平行對(duì)照的情況下，SAT在評(píng)價(jià)時(shí)會(huì)引入偏倚因素，這導(dǎo)致采用SAT結(jié)果作為獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)時(shí)，存在多種不確定性，包括人群差異、評(píng)估者/評(píng)估方法的差異、緩解率與生存獲益之間相關(guān)性的不確定、臨床試驗(yàn)中其他因素的干擾等。

如此，也有業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)認(rèn)為，單臂臨床試驗(yàn)不設(shè)對(duì)照組，而國(guó)際權(quán)威的臨床試驗(yàn)要求設(shè)置雙盲試驗(yàn)，而此次《技術(shù)指導(dǎo)原則》的設(shè)置也是為了規(guī)范之前有些藥企鉆漏洞用單臂試驗(yàn)做腫瘤藥的現(xiàn)狀。

對(duì)此，張丹提出了不同的看法。他認(rèn)為，美國(guó)也發(fā)布過(guò)單臂臨床試驗(yàn)指南，而且也會(huì)有條件允許相應(yīng)的藥物上市。中國(guó)此次《技術(shù)指導(dǎo)原則》也參考了美國(guó)指南的相關(guān)意見，因此，認(rèn)為單臂試驗(yàn)是偷奸�；�的觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的。不過(guò)，這也要求藥企必須嚴(yán)格按照單臂臨床試驗(yàn)的《技術(shù)指導(dǎo)原則》設(shè)計(jì)，并且為了避免所謂偷奸�；�現(xiàn)象的出現(xiàn)，此次《技術(shù)指導(dǎo)原則》的發(fā)布，也明確了不是所有的疾病、所有的適應(yīng)癥、所有藥物研發(fā)都可以進(jìn)行單臂臨床試驗(yàn)。

“此次國(guó)家的指南明確給出了什么時(shí)候才能用單臂臨床試驗(yàn)，而且很重要的一條，無(wú)論是在中國(guó)還是美國(guó)做臨床試驗(yàn)，只要是為了注冊(cè)目的，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須經(jīng)過(guò)藥監(jiān)局事先批準(zhǔn)，否則白做�！睆埖ふf(shuō)。

至于全球單臂臨床試驗(yàn)的設(shè)置對(duì)于藥企出海是否可行？張丹進(jìn)一步指出，當(dāng)然有用。由于單臂臨床試驗(yàn)不僅僅中國(guó)有，美國(guó)、歐盟都有，也就說(shuō)，中國(guó)《設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的出臺(tái)可以更好的使得中國(guó)藥企的臨床試驗(yàn)與國(guó)際更接軌。任何臨床數(shù)據(jù)如果可以達(dá)到ICH的標(biāo)準(zhǔn)，就可以用于支持這個(gè)產(chǎn)品赴美報(bào)批走向國(guó)際。此外，單臂也可以進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，所以，中國(guó)創(chuàng)新藥企要想“出�！背晒Τ�了要滿足單臂臨床試驗(yàn)的相關(guān)原則之外，還要滿足其他指南才行，例如，美國(guó)FDA就提出，要滿足17國(guó)多中心臨床試驗(yàn)指南等。

其實(shí)，藥企國(guó)際化要闖過(guò)的第一關(guān)，便是全球多中心臨床試驗(yàn)。 有業(yè)內(nèi)專家曾表示：如何通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，把臨床前的一個(gè)好品種成功轉(zhuǎn)化到臨床試驗(yàn)上去，進(jìn)而開發(fā)出來(lái)，是整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥的一個(gè)痛點(diǎn)。目前，僅有百濟(jì)神州等個(gè)別國(guó)內(nèi)藥企開展了多項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究，且其臨床研究團(tuán)隊(duì)規(guī)模達(dá)近千人（美國(guó)300+人），主要由自建團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)跨國(guó)臨床研究項(xiàng)目。 目的是為了提升國(guó)內(nèi)外臨床研究團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力，同時(shí)豐富團(tuán)隊(duì)成員執(zhí)掌跨國(guó)研究的經(jīng)驗(yàn)，提高試驗(yàn)管理水平和熟悉國(guó)外法規(guī)要求等。

而中國(guó)大部分創(chuàng)新藥企面臨的普遍狀況是，在研發(fā)策略上的經(jīng)驗(yàn)尚有欠缺，Global CRO公司整個(gè)體系也沒有很多對(duì)接我國(guó)本土企業(yè)的經(jīng)驗(yàn)，兩者都在不斷提高和優(yōu)化過(guò)程中。

“出海”是場(chǎng)時(shí)間爭(zhēng)奪賽，“速度”是非常關(guān)鍵的要素之一。在藥效相差不大的前提下，全球首個(gè)上市的藥物能爭(zhēng)得64%的市場(chǎng)占有率，其次為25%。第三名之后的入場(chǎng)者，能分到的全球市場(chǎng)微乎其微，除非取得突破性的明顯優(yōu)勢(shì)。

“所以單臂臨床試驗(yàn)所做的臨床數(shù)據(jù)既可以用在支持產(chǎn)品走向世界的安全性數(shù)據(jù)庫(kù)，也可以用在支持有效性的判斷。當(dāng)然，前提條件都是要滿足ICH的系列標(biāo)準(zhǔn)，特別是E系列的標(biāo)準(zhǔn)，就是臨床試驗(yàn)指南。進(jìn)行單臂臨床試驗(yàn)之前都要做動(dòng)物毒理，要滿足S系列的標(biāo)準(zhǔn)，在生產(chǎn)方面要滿足Q系列標(biāo)準(zhǔn)，就是安全性的編碼，而在IT系統(tǒng)等要滿足M系列的標(biāo)準(zhǔn)等。只有在滿足這些標(biāo)準(zhǔn)之后，單臂臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)才可以用來(lái)支持產(chǎn)品走向世界�！睆埖�強(qiáng)調(diào)。

（作者：季媛媛 編輯：徐旭）