[ 對比2017版和2019版醫(yī)保目錄，整體藥品品種數(shù)增幅12.77%，其中腫瘤免疫調(diào)節(jié)藥品種增幅達64.44%。 ]

　　近日，“北醫(yī)三院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生反映腫瘤治療黑幕”有關(guān)網(wǎng)絡(luò)信息引發(fā)討論。4月19日，國家衛(wèi)健委回應(yīng)稱，關(guān)注到有關(guān)網(wǎng)絡(luò)信息后，國家衛(wèi)健委高度重視，立即組織對有關(guān)情況和反映的問題進行調(diào)查核實。相關(guān)問題一經(jīng)查實，將依法依規(guī)嚴肅處理，決不姑息。相關(guān)情況將及時向社會公布。

　　國家衛(wèi)健委還表示，下一步將持續(xù)推進腫瘤診療管理工作，進一步健全管理制度規(guī)范體系，加大監(jiān)督指導(dǎo)力度，確保相關(guān)要求落實到位，著力提升腫瘤診療規(guī)范化水平，維護人民群眾健康權(quán)益。

　　對于腫瘤治療，一位資深腫瘤專家對第一財經(jīng)表示：“對于腫瘤，我們不得不面對一個現(xiàn)實：化療藥的有效率大概在10%~20%之間，靶向治療的有效率也就在20%~30%之間，所以說大部分是治不好的。”

　　而就是這“10%~20%”“20%~30%”的低有效率，帶起了免疫治療市場的火熱。來自終端的需求，使得中國眾多藥企踏入了這個領(lǐng)域，以期占領(lǐng)一壁江山，也因此中國成為了PD-1產(chǎn)品開發(fā)和使用最火熱的國家之一。

　　PD-1是腫瘤治療的萬金油？

　　腫瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織。與以往的手術(shù)、化療、放療和靶向治療不同的是，免疫治療針對的靶標不是腫瘤細胞和組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。其中，PD-1是一種重要的免疫抑制分子。

　　根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)信息，截至2021年4月18日，已有約72個PD-1相關(guān)品種在中國處于研發(fā)/獲批階段。再從臨床使用數(shù)據(jù)來看，截至2020年9月，全球有4400個PD-1/ PD-L1單抗臨床試驗在研，與2017年9月相比，PD-1/ PD-L1單抗臨床試驗總數(shù)增加了3倍。同時，國內(nèi)的PD-1/PD-L1市場隊伍也在不斷壯大，數(shù)據(jù)顯示，僅2020年上半年國內(nèi)就有484項新藥臨床試驗初次公示，其中腫瘤領(lǐng)域新藥臨床試驗登記共256項，PD-1/PD-L1共有73項。

　　“現(xiàn)在我國有48個廠家在做免疫治療的藥物，美國只有4個廠家生產(chǎn)。這背后的原因就是中國把PD-1當做了萬金油，萬能的抗腫瘤藥物。但它只是腫瘤治療的一個方法，要根據(jù)病人的個體化情況進行應(yīng)用，而且還需要注意安全性，另外從療效上看，免疫療法的最大問題是它可能出現(xiàn)上百個并發(fā)癥，不是每個人都可以用的�！惫�爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍對第一財經(jīng)表示。

　　馬軍還表示：“由于各個公司的宣傳，這個藥又變成了白菜價，非常便宜，所以說過度治療是存在的，需要禁止。PD等對有些腫瘤是不能用的，中國只批準了五種適應(yīng)證，在國外有十幾種適應(yīng)證，應(yīng)該嚴格按照說明書，按照適應(yīng)證進行治療，不能無限制地進行超適應(yīng)證的治療，這是違章和違法的，它不是萬能藥，這一點必須要強調(diào)�！�

　　想理解PD-1療法的不良反應(yīng)就需要先了解PD-1的作用機理。如上文所示，PD-1是一種免疫抑制分子，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，有些腫瘤通過PD-1介導(dǎo)的負性免疫調(diào)節(jié)機理來對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制，從而使得免疫系統(tǒng)處在一個免疫抑制的狀態(tài)，進而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。

　　人的免疫系統(tǒng)正如一個機體的警察系統(tǒng)，太強的免疫反應(yīng)和太弱的免疫反應(yīng)都不好。太強，機體很容易產(chǎn)生自身免疫性疾病，即自己的警察系統(tǒng)攻擊自身；太弱的話，則起不到相應(yīng)的免疫保護效果，所以免疫系統(tǒng)強調(diào)的是免疫反應(yīng)的恰到好處。而腫瘤的機體處在一個相對免疫抑制的狀態(tài)時，去除這種對免疫系統(tǒng)的抑制作用，將會有一個整體的抗腫瘤免疫增強的效果。

　　“但因為是整體提升免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，其中針對腫瘤組織的是我們想要的，而針對健康組織的強免疫反應(yīng)，就會帶來自身免疫系統(tǒng)攻擊自身的不良反應(yīng)。常見的如免疫介導(dǎo)肺炎、免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎、免疫介導(dǎo)肝炎、免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全等�！鄙虾？麻�健康管理咨詢有限公司創(chuàng)始人、中國科學(xué)院免疫學(xué)博士楊晨對第一財經(jīng)表示。

　　其實，除了常見的免疫過激引起的不良反應(yīng)之外，PD-1的療法還會引起胚胎胎兒毒性反應(yīng)。臨床研究顯示，生育期和分娩期使用PD-1有導(dǎo)致流產(chǎn)增加和嬰兒早產(chǎn)死亡的風(fēng)險。

　　“以上描述的是PD-1專屬的一些不良反應(yīng)，還有些常見的藥物不良反應(yīng)，比如疲勞、嘔吐、腹痛、抗干細胞一致反應(yīng)、低鈉血癥、肌肉骨骼關(guān)節(jié)疼痛、腹瀉等，這些屬于常見但并不太致命的不良反應(yīng)�！睏畛勘硎�。

　　被過度使用的PD-1

　　但這并沒有阻止免疫藥物在抗腫瘤診療中的應(yīng)用。

　　根據(jù)中國藥學(xué)會發(fā)布的“2020年上半年醫(yī)院用藥監(jiān)測報告——化藥與生物制品部分”，近年來品種數(shù)增幅最高的為抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑，5年品種增幅高達19.05%；5年內(nèi)，使用金額增長幅度最大的為抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑，自2018年起一直居于首位。

　　報告還顯示，抗腫瘤藥使用金額一直保持穩(wěn)步增長趨勢。2019年樣本醫(yī)院抗腫瘤藥使用金額相較于2014年增長了53.85%。6年復(fù)合增長率為17.10%（12%~15%：美國市場）。

　　值得注意的是，報告顯示，對比2017版和2019版醫(yī)保目錄，整體品種數(shù)增幅12.77%，其中腫瘤免疫調(diào)節(jié)藥品種增幅達64.44%。

　　面對如此多的不良反應(yīng)和并發(fā)癥，為何PD-1仍被過度使用？

　　楊晨介紹，PD-1和PD-L1是最近幾年對于腫瘤免疫治療的一次飛躍進展，但是并不是所有人都對PD-1和PD-L1有應(yīng)答或者能取得顯著的預(yù)后改善結(jié)果。一般認為針對PD-1或PD-L1檢測陽性的癌癥患者，使用PD-1或PD-L1單克隆抗體免疫治療，對于患者是有意義的。但這兩個治療預(yù)后標志物又不能夠完全精確指導(dǎo)個體用藥的預(yù)后，也就是說，PD-1或PD-L1陰性的就一定沒有治療作用。

　　美國醫(yī)學(xué)會雜志曾發(fā)表的關(guān)于預(yù)測免疫治療療效和生存獲益相關(guān)的研究數(shù)據(jù)顯示，在所有患者中，PD-1的基因表達陽性率分別為2.79%和1.37%，PD-1基因表達率最高的瘤種是非黑色素瘤皮膚癌（16.59%），其次是子宮內(nèi)膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、結(jié)直腸癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）。

　　“現(xiàn)在在使用PD-1等藥物的時候，PD-1基因表達陽性是預(yù)測指標。但實際使用過程中，即使PD-1表達陽性的患者，也可能出現(xiàn)藥物無效，PD-1基因表達陰性的患者，也可能有效�！睏畛勘硎�。

　　面對此種情況，馬軍繼續(xù)呼吁，不要過度治療。“任何的藥物超適應(yīng)證的應(yīng)用和過度的治療都會給病人帶來傷害，一方面是它沒效果，另一方面是安全受到質(zhì)疑。此外還需要考慮患者的經(jīng)濟情況以及患者的病情�！�