中和抗體可能是唯一對抗新冠的特效藥。

　　作 者丨莫 莉

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　　圖片：網(wǎng)絡(luò)、圖蟲創(chuàng)意

　　已經(jīng)與人類纏斗近兩年，近期有反彈之勢的新冠肺炎，有潛在的特效藥了。

　　8月4日，國藥集團(tuán)發(fā)現(xiàn)對抗“德爾塔”新藥物，被認(rèn)為是唯一可能成功的的新冠有效藥物研發(fā)方向。而中國在這一領(lǐng)域的布局遠(yuǎn)不止國藥一家。

　　這意味著，全球抗疫，中國力量有望最先開啟柳暗花明的新局面。

　　據(jù)國藥集團(tuán)中國生物官微公布的消息：該公司楊曉明研究員團(tuán)隊，最新發(fā)現(xiàn)針對德爾塔毒株有效的單克隆抗體（簡稱“單抗”），其中和活性IC50高達(dá)5ng/ml。

　　活性IC50表示藥物對新冠病毒的半數(shù)有效濃度，通俗地說，就是“殺死”一半的德爾塔毒株，所需要的劑量。通常，較小的數(shù)值，意味著更強(qiáng)的殺傷力。

　　這給媒體和投資人打了一針“興奮劑”，有媒體甚至直接稱其為“救星”。

　　股民聞訊更是蜂擁而至，連國藥旗下的醫(yī)藥批發(fā)公司——國藥股份(600511,股吧)的股價都被短線拉升，一度抬高近4個百分點。該公司趕緊發(fā)布公告澄清之后，股民熱情才逐漸褪去。

　　根據(jù)楊曉明研究團(tuán)隊發(fā)表在Nature子刊上的論文，研究者從8名康復(fù)期患者抽取了外周血，并獲得了10個新冠病毒中和抗體，也就是病毒感染人體后，免疫細(xì)胞產(chǎn)出的“反抗武器”。

　　中和抗體是人體受到外界細(xì)菌、病毒等入侵時，免疫細(xì)胞產(chǎn)生的某些抗體。這些抗體具有中和能力，可以抑制病毒感染細(xì)胞。

　　研究顯示，其中代號2B11的中和抗體，不僅表現(xiàn)出了最強(qiáng)的中和能力，它所識別的新冠病毒身上具有標(biāo)志性的S蛋白的受體結(jié)合域（RBD表位）與細(xì)胞表面受體（ACE2）的結(jié)合位點高度重疊，可以有效阻斷新冠病毒與細(xì)胞表面ACE2結(jié)合。

　　根據(jù)科學(xué)家構(gòu)建的模型，所謂的“RBD表位”和“ACE2”相當(dāng)于新冠病毒身上的“鑰匙”和人體細(xì)胞上的“鎖”。也就是說，2B11可以識別并干擾新冠病毒與人體細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而阻止感染。

　　更重要的是，這種中和抗體不僅對原始的野生型毒株有效，對變異德爾塔毒株也有效。據(jù)中國生物介紹，2B11對新冠肺炎的預(yù)防和治療效果已經(jīng)在小鼠模型中得到驗證。

　　與對照組相比，無論是受攻擊前或后施用2B11，均能顯著降低病毒感染引起的體重減少及肺部病毒載量；進(jìn)一步的肺部病理組織切片分析結(jié)果顯示，病毒感染引起的肺部炎癥也明顯降低。

　　而人們關(guān)注的焦點從疫苗回到新冠特效藥上，源于近期新冠疫情在全球范圍內(nèi)的新一輪反復(fù)。

　　最早在印度發(fā)現(xiàn)的德爾塔變異毒株波及130多個國家和地區(qū)。短短幾秒鐘就可以感染，且病毒載量超過此前流行毒株上千倍，即便是對此前一直行之有效的中國防控體系，德爾塔毒株也構(gòu)成了巨大挑戰(zhàn)，呈現(xiàn)出“多點散發(fā)，局部爆發(fā)”的態(tài)勢。

　　更加重要的是，疫苗的預(yù)防效果對德爾塔毒株也打了折扣。

　　以色列衛(wèi)生部公布的最新數(shù)據(jù)顯示，針對德爾塔變異毒株，輝瑞/BioNTech（拜恩泰科）疫苗有效性從95%降到了64%。

　　在7月31日舉行的國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會上，中國疾控中心研究員馮子健也表示，以目前的研究和觀察提示，新冠疫苗對預(yù)防德爾塔毒株的保護(hù)力可能會有所下降。

　　中國生物此時曝出新冠藥物研發(fā)新消息，無疑是一個重磅炸彈。

　　而實際上，在人們視線之外，醫(yī)藥行業(yè)中和抗體藥物研發(fā)一直在緊張進(jìn)行。

　　2020年1月新冠疫情全球肆虐以來，中國就一直在竭盡全力尋找“特效藥”。

　　先是科技部成立了科研攻關(guān)組，通過計算機(jī)模擬篩選、體外酶活性測試等方法，對7萬多個藥品和化合物進(jìn)行篩選，又經(jīng)過細(xì)胞水平的初篩，最終選出100個左右的藥物開展新冠病毒活性試驗，進(jìn)一步選出了40多個潛在的有效化合物。

　　最初的“特效藥”目標(biāo)是用于流感、艾滋病等的抗病毒用藥。用于瘧疾治療的老藥磷酸氯喹、仍在研究中的抗埃博拉藥物瑞德西韋，還有治療流感的法匹拉韋等。此外，還有抗艾滋病用藥洛匹那韋/利托那韋等。

　　2020年2月15日，科技部生物中心主任張新民提到法匹拉韋是境外上市的藥物，主要用于流感治療，相關(guān)臨床試驗在深圳開展，已有70多例患者入組，初步顯示出明顯的療效和較低的不良反應(yīng)。

　　兩天后（2月17日）的國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會上，科技部生物中心副主任孫燕榮又透露，磷酸氯喹組在重癥轉(zhuǎn)化率、退熱現(xiàn)象、肺部影像好轉(zhuǎn)時間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間、轉(zhuǎn)陰率等方面，優(yōu)于對照組。

　　經(jīng)過鐘南山等藥物研發(fā)專家、臨床專家論證，認(rèn)為“磷酸氯喹治療新冠肺炎具有一定療效”。不過，鐘南山也曾公開表示，磷酸氯喹還稱不上特效藥。

　　除了西藥，一批中成藥、中藥方劑，也進(jìn)入篩選研究之列。其中，金花清感顆粒、連花清瘟膠囊/顆粒、血必凈注射液、清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方，最后形成了中國新冠治療的“三藥三方”經(jīng)驗。

　　其中前三個中成藥，后來都在中國獲批了新冠適應(yīng)癥。金花清感和連花清瘟在支援全球抗疫中也扮演了重要角色。

　　因為太渴望特效藥，在研究新冠特效藥的路上，也發(fā)生了一些“烏龍事件”。比如板藍(lán)根、雙黃連口服液等，都曾因傳出“對新冠有體外抑制作用”而遭搶購。

　　隨著一批新冠肺炎患者治愈出院，“恢復(fù)期血漿”也成了新的研究方向。

　　2020年2月，科技部發(fā)出了“千人獻(xiàn)漿救千人”的號召。據(jù)相關(guān)負(fù)責(zé)人透露，到4月14日前，全國就采集了2000多份恢復(fù)期血漿，700多例用在臨床，并取得了好的結(jié)果。

　　高純度、高效價的中和抗體也是在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。

　　在當(dāng)時，國內(nèi)從臨床到企業(yè)研發(fā)的熱情都非常高漲。據(jù)統(tǒng)計，從2月到4月的2個月時間里，僅在國際臨床試驗注冊平臺登記在案的中國臨床試驗項目就有900多項，其中很大一部分是為了尋找特效藥。

　　中國企業(yè)也隨著研究的推進(jìn)，時刻準(zhǔn)備著。比如，法匹拉韋是日本藥企的產(chǎn)品，此前并沒有登陸中國市場，初步證明有效之后，海正藥業(yè)(600267,股吧)很快就推出了國內(nèi)首個仿制藥并獲批上市。

　　磷酸氯喹作為瘧疾的老藥，很多企業(yè)已經(jīng)不再生產(chǎn)。疫情期間，因為該藥納入診療方案，上藥、白云山(600332,股吧)、眾生藥業(yè)(002317,股吧)等多家藥企又重啟生產(chǎn)線，保障臨床供應(yīng)。

　　然而遺憾的是，上述研究，雖然有部分品種大量在臨床試用，但是都不是“特效藥”。

　　到了5月份，中國的新冠疫情基本被控制住，但是科學(xué)家們探尋特效藥的腳步?jīng)]有停止。

　　2020年5月17日的《細(xì)胞》雜志刊登了北京大學(xué)北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)主任謝曉亮團(tuán)隊領(lǐng)銜多家單位合作的研究成果——利用高通量單細(xì)胞測序技術(shù)，從新冠肺炎康復(fù)期患者血漿中成功篩選出多個高活性中和抗體。

　　在此前后，世界頂級期刊先后發(fā)布了多篇來自中國研究者的文章，都指向了中和抗體對新冠的預(yù)防和治療作用。

　　2020年5月26日，就有中國科學(xué)院微生物研究所嚴(yán)景華團(tuán)隊、高福團(tuán)隊、王奇慧團(tuán)隊聯(lián)合中科院武漢病毒所、北京地壇醫(yī)院以及君實生物等首次報道了特異性、全人源單克隆抗體在非人類靈長類動物模型中有效治療和預(yù)防新冠病毒感染的內(nèi)容。

　　同期，深圳第三人民醫(yī)院、南方科技大學(xué)、清華大學(xué)、廣州醫(yī)科大學(xué)，以及北京大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院及協(xié)和醫(yī)學(xué)院等也通過聯(lián)合通關(guān)的方式，發(fā)現(xiàn)了候選抗體藥物，以及快速有效發(fā)現(xiàn)中和抗體的方法。

　　同年9月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）還公布了新冠中和抗體藥研發(fā)的指南。在此前后，跨國藥企如禮來、阿斯利康、再生元等，本土企業(yè)復(fù)宏漢霖、君實生物、騰盛博藥、綠葉制藥、濟(jì)民可信等，都在這一領(lǐng)域有所布局。

　　至此，科學(xué)家和醫(yī)藥行業(yè)逐漸明確了“中和抗體可能是唯一對抗新冠的特效藥”的思路。

　　藥物研發(fā)充滿了不確定性。新冠特效藥研發(fā)的路上已經(jīng)躺滿了“尸體”。

　　在多次流感中受到推崇的奧司他韋很快出局，因為這種抗流感神藥是針對流感病毒神經(jīng)氨酸酶起效，而新冠病毒沒有這種物質(zhì)。

　　受到美國前總統(tǒng)“裂墻推薦”用于預(yù)防的羥氯喹，雖然獲FDA緊急使用授權(quán)，但是此后，在一項由上海瑞金醫(yī)院牽頭的全球多中心、平行、隨機(jī)對照臨床試驗中，被認(rèn)為與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，聯(lián)合該藥的治療并不能帶來病毒轉(zhuǎn)陰的額外獲益，且存在一定的不良事件的發(fā)生幾率，以消化道癥狀為主。

　　2020年6月，僅過去3個月，F(xiàn)DA就又撤回了對羥氯喹的授權(quán)，理由是沒有證據(jù)。

　　WHO組織的旨在篩選多項新冠候選療法的一項全球性大型臨床試驗——團(tuán)結(jié)（SOLIDARITY），試驗包括1個對照組和4個試驗組，在43個國家獲批招募受試者。經(jīng)過約7個月研究，該試驗最終也給出了令人失望的結(jié)果——瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋、β干擾素這4種藥物，對治療新冠肺炎都無效或療效甚微。

　　WHO甚至給出了一個悲觀的警示：可能永遠(yuǎn)不會有新冠特效藥。

　　由企業(yè)主導(dǎo)的試驗，也頻頻傳出失敗的消息。

　　今年4月，武田制藥與全球血液制品巨頭CSL Behring合作開發(fā)的新冠肺炎血漿衍生療法倒在三期臨床試驗——結(jié)果未能達(dá)到主要終點。此前，跨國藥企再生元、賽諾菲、羅氏、阿斯利康等都紛紛在新冠“特效藥”研究領(lǐng)域折戟。

　　即使是最可能成為特效藥的中和抗體藥物也并非一帆風(fēng)順。跑在前面的禮來/君實的產(chǎn)品，4月份已經(jīng)申請撤回，理由是：治療新冠變異病毒有效率不足。

　　即便如此，圍繞新冠藥物、疫苗的研發(fā)仍在持續(xù)加碼。據(jù)WHO統(tǒng)計，全球臨床試驗總數(shù)已經(jīng)超過2800個，涉及上千條管線。

　　究其原因，產(chǎn)品一旦獲批收益豐厚，是重要原因。

　　有“人民的希望”之稱的瑞德西韋，盡管療效并不盡人意，2020年就為吉利德貢獻(xiàn)了28億美元；禮來/君實的中和抗體雖然只賣了一個季度，也大賣了8.1億美元。

　　德爾塔毒株席卷下，全球抗疫進(jìn)入了新階段。特別是，疫苗作用受到了前所未有的挑戰(zhàn)。

　　這也給中和抗體帶來了新的契機(jī)。但是，它的定位似乎已經(jīng)有了調(diào)整。

　　清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授張林琦在近期接受媒體專訪時表示，面對新冠病毒變異毒株，中和抗體藥物是疫苗接種之外重要的補充；同時，其在預(yù)防方面也有一定的潛力。

　　在國藥披露中和抗體研究成果之前（7月30日），美國FDA批準(zhǔn)了再生元研發(fā)的中和抗體緊急授權(quán)，適應(yīng)癥也是用于暴露在含新冠病毒環(huán)境后預(yù)防。

　　從中和抗體藥物研發(fā)的進(jìn)度表看，原本跑在前面的禮來/君實生物的新冠中和抗體藥已撤回；再生元、默沙東等的項目也進(jìn)入了三期臨床。

　　在中國，騰盛博藥由鐘南山帶隊的研發(fā)項目新冠中和抗體組合療法，也在7月20日啟動二期臨床試驗，該中和抗體的三期全球臨床試驗也在進(jìn)行中，預(yù)計最快可在第三季度出結(jié)果。

　　如果一切順利，這有望成為首個獲得FDA認(rèn)可的國產(chǎn)新冠中和抗體。

　　這些產(chǎn)品的上市，也有望改變?nèi)祟惻c新冠病毒相處的方式。不過，在治療新冠特效藥真正面世之前，通過接種疫苗預(yù)防感染仍是當(dāng)下首選防疫措施。

　　上海市新冠肺炎臨床救治組組長張文宏說，德爾塔之后，一定還會出現(xiàn)其他變異株，但只要我們始終遵守落實防疫經(jīng)驗，就一定會看到勝利。

　　讓我們充滿信心的是，在抗擊新冠肺炎這一戰(zhàn)場上，中國力量已經(jīng)走在了世界前沿。

　　[1]《新冠疫苗還沒來，中國團(tuán)隊的中和抗體研究登上國際期刊讓新藥可期》健康時報

　　[2]《專訪清華大學(xué)張林琦：新冠抗體藥與疫苗互補，變異是研發(fā)難題》澎湃新聞

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　　THE END

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